بحران میانسالی "داگ" و "گریف" را ترغیب می‌کند که برای بازسازی فیلم محبوب دوران نوجوانی خود، یعنی فیلم آناکوندا به جنگل‌های بارانی آمازون بروند. اما همه چیز زمانی تغییر می‌کند که یک مار آناکوندای غول‌پیکر واقعی سر و کله‌اش پیدا می‌شود و صحنه فیلمبرداری پر از هرج و مرج را به یک موقعیت مرگبار تبدیل می‌کند. فیلمی که آن‌ها برای ساختش سر و دست می‌شکنند، ممکن است به قیمت جانشان تمام شود و ...

داستان فیلم درباره یک بازیگر سرشناس به نام "نیک" است که موافقت می‌کند در ازای دریافت یک میلیون دلار، در جشن تولد یکی از طرفداران ثروتمند خود شرکت کند. اما نیک به زودی متوجه می‌شود که این طرفدار میلیاردر، در واقع یک خلافکار و سلطان تجارت مواد مخدر است. حال نیک باید به عنوان خبرچین برای سازمان سیا کار کرده و ...